固体制剂生产中由于物料流动性较差，所以必须经过制粒才可以改善物料的流动性，目前常见的制粒方式，湿法，干法，流化床，以及其他的小众制粒方式，干法制粒作为最常用的制粒方式之一，具备一定的优势：

1.不需要水或其他任何溶剂，所以适合对水或热敏感的API；

2.环保，无废气排放，减少了环境污染；

3.只需一个工序完成制粒，无需干燥，高效易自动化操作；

4.工艺放大可靠性高；

5.操作简单，成本较低。

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干法制粒压片工艺成片性损失的研究进展

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摘要

针对干法制粒压片过程中物料成片性损失的现象，本文综述了解释该现象的多种机制假说，包括"加工硬化""颗粒硬化"和"颗粒粒径增大"。影响塑性物料成片性损失的机制和因素主要有"颗粒硬化""颗粒粒径增大"和润滑剂的使用。而脆性物料在压片过程中会发生广泛的破碎，其成片性损失的机制主要为“颗粒硬化”，而“颗粒粒径增大”和润滑剂的用法用量对脆性物料成片性损失的影响则相对较小。为减小物料成片性损失对干法制粒压片过程的影响，本文从处方性质、中间体薄片质量控制、颗粒质量控制以及润滑剂的使用等方面总结了干法制粒颗粒成片性损失的解决方案，以期为药物制剂干法制粒过程优化和控制提供参考。   

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背景介绍

制粒是药物片剂制备过程的共性关键单元之一。通过制粒可提高粉末物料的密度、改善物料的流动性、减小粉末混合物偏析( segregation，指粉末混合物达到最佳的混合状态后向反方向变化的现象，是与混合均匀相反的过程)的倾向、减少粉尘等。制粒技术通常可分为干法制粒(包括辊压制粒和重压制粒等)、湿法制粒(如高速剪切湿法制粒、流化床制粒)和其他制粒(如热熔挤出制粒等)。与湿法制粒相比，干法制粒的工艺过程相对简单，包括压缩和粉碎2步，制粒过程无需加湿加热，适用于对湿热敏感的物料，能耗低，且易于实现连续制造。

在一定的压片压力下，粉末或颗粒转化为有一定抗张强度的片剂的能力称为成片性( tabletability)。成片性可通过物料压片过程中抗张强度与压力之间的关系曲线来表示。在干法制粒压片工艺中，物料经历了2次压缩。与粉末直接压片工艺相比，干法制粒压片制得的片剂发生抗张强度变小的现象称为“成片性损失( loss of tabletability)”。成片性损失和一次成型率低是干法制粒压片亟待解决的关键问题。近年来，新型传感器的应用以及干法制粒装备的改进，有效提高了颗粒质量或成型率，如应用在线红外热成像技术监测从进料区到压实区方向的粉末温度；采用3D打印技术设计新型进料导向器，改善了进料区粉末的流动，使压制的薄片温度和孔隙分布更加均匀。本文围绕干法制粒“成片性损失”现象，综述了干压颗粒成片性损失的假说，介绍了塑性物料和脆性物料成片性损失的特点，并从处方性质、中间体薄片和颗粒的质量控制以及润滑剂的使用等方面总结了干压颗粒成片性损失的解决方案，以期为药物制剂干法制粒的过程优化和控制提供参考。

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干压颗粒成片性损失机制假说

为解释成片性损失现象的机制，研究人员提出了多种假说，包括“ 加工硬化(work hardening)”“颗粒硬化(granule hardening)”和“颗粒粒径增大(granule size enlargement)”等。

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“加工硬化”假说

WORK HARDENING

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最早解释干法制粒颗粒成片性损失现象的是MALKOWSKA等提出的“加工硬化”假说，即与未经干法制粒的粉末原料相比，经干法制粒所得颗粒的硬度增加，抵抗形变的能力增大。例如在晶体物料的塑性变形过程中，晶体结构发生位错(dislocations)，提高了密度和能量，新的位错难以引入晶体结构中，使晶体物料抵抗形变的能力增加，表现为在进一步压缩的过程中塑性形变减弱。如果辊压压力较大，这一现象就更加明显。为定量评价粉体成片性降低的程度，MALKOWSKA等将干法制粒所得颗粒压片和粉末原料直接压片的成片性曲线下面积的比值定义为“再加工潜力( rework potential)”，如图1所示：图1中的A+B区域为物料直接压片的成片性曲线下面积，B区域为物料干法制粒后再压片的成片性曲线下面积。为证明假说的合理性，该文通过筛分法控制物料的粒度分布，分别制备了一定粒径范围的微晶纤维素(MCC)、磷酸氢钙(DCP)和预胶化淀粉粉末，其中MCC和DCP为32～160μm，预胶化淀粉为100～160μm，压缩前在DCP中添加了0.5％的硬脂酸镁作润滑剂。在2个不同的重压压力(预胶化淀粉为23和70MPa，MCC和DCP为9和28MPa)下压制成大片，再将大片研磨制粒。另外，用与初始粉末物料相同粒径范围的筛分颗粒直接压片；对于DCP颗粒，同样加入0.5％的硬脂酸镁。控制预胶化淀粉的压片力最高为120MPa，MCC和DCP的压片力最高为50 MPa。分别绘制每种物料的粉末和相应颗粒的成片性曲线，计算再加工潜力，结果表明淀粉的再加工潜力最低、成片性损失最大；MCC的再加工潜力最高、成片性损失最小。

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“颗粒硬化”假说

GRANULE HARDENING

PATEL等指出粉体物料的“加工硬化”难以被精确测量，颗粒硬度增大的原因是颗粒孔隙率的减小，而不是物料本身硬度的增加。因此，建议用“颗粒硬化”描述成片性损失机制，即由辊压压力导致颗粒孔隙率减小，所得致密的颗粒与多孔颗粒相比硬度更大、更不易变形。NORDSTRÖM等认为颗粒孔隙率控制着颗粒的可压缩性，是影响成片性损失的关键因素。他们以MCC(AvicelPH101)为研究对象，研究了干法制粒和湿法制粒的颗粒孔隙率对颗粒的压缩行为和所得片剂抗张强度的影响，提出了“临界颗粒孔隙率”概念：当颗粒的孔隙率小于临界孔隙率时，颗粒存在成片性损失，制成片剂的微观结构(横断面图片)表现为由颗粒碎片嵌入的大簇变形颗粒；当颗粒的孔隙率大于临界孔隙率时，颗粒无成片性损失问题，压片过程中颗粒几乎完全被破碎成原始粉末，制得片剂的微观结构类似于原始粉末直接压片所得片剂。相似地，RAJKUMAR等采用X射线断层扫描技术，观察片剂内部颗粒结构的保留程度。试验对象为MCC PH 101、甘露醇和二者不同比例的混合物，干法制粒机的液压分别使用2、5、8和10MPa来辊压物料；制粒后，用硬脂酸镁作润滑剂，在压片压力5、10和20kN下压片。结果表明在较低的压片压力下，片剂内的颗粒结构基本保持完整，片剂的性能主要由颗粒的性质主导(包括抗张强度和孔隙率)，片剂的孔隙率和抗张强度随辊压压力增加而减小；压片压力较高时，片剂内颗粒的结构被破坏，片剂的孔隙率几乎不受辊压压力的影响，抗张强度主要受压片压力的影响，压片压力越高，片剂的抗张强度越大。

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“颗粒粒径增大”假说

GRANULE SIZE ENLARGEMENT

图片图片来源于网络

SUN等认为片剂的抗张强度是由片剂内部的结合面积(bonding area，BA)和结合强度(bonding strength，BS)的相互作用决定的，于2011年提出了BABS原理。片剂内部的BA越大或BS越高，抗张强度就越大。任何影响BA或BS的因素都会影响物料的成片性。由此，SUN等认为颗粒的粒径增大会导致颗粒间BA减小，从而造成片剂抗张强度减小，但该结论适用时还应满足2个条件：①颗粒在压片过程中不存在广泛的破碎；②片剂破裂时，裂纹应沿着颗粒的表面，而不是穿过颗粒，即颗粒间的BS低于颗粒内的BS。他们的试验对象为4种具有不同粒度分布的MCC，辊压压力为3.9 MPa，MCC干压所得颗粒与0.5％硬脂酸镁混合后压片。同时，为了比较“加工硬化”和“颗粒粒径增大”对成片性损失的贡献，将MCC PH 200反复辊压制粒，取辊压1、2、4次的颗粒过筛，分为2个筛分段(250～500和44～106μm)；发现相同筛分段的颗粒，辊压次数增加不会导致颗粒成片性显著降低(即提示“加工硬化”没有显著影响)，而且44～106μm的颗粒成片性均大于250～500μm的颗粒。但该试验中使用了较高的辊压压力，所得颗粒有较高的密度和硬度，没有考虑到辊压压力和薄片孔隙率的影响。

HERTING等报道与由大粒径MCC和茶碱混合物制成的颗粒相比，由小粒径的MCC和茶碱混合物制得的颗粒具有较大的粒径和更好的成片性。该文献结论为“较大粒径的颗粒具有较好的成片性”，与SUN等报道的结论不同。对此，SUN

等解释为：MCC和茶碱混合物的塑性低于纯MCC，并且制得颗粒的孔隙率较大，该颗粒在压片过程中产生了广泛的破碎，颗粒的粒径几乎被还原成了初始粉末物料的粒径，影响成片性的不是干压颗粒的大小，而是原料的粒径大小。因此，颗粒的“粒径增大”是塑性物料干法制粒成片性损失的主要机制。

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塑性和脆性物料的成片性损失机制

在干法制粒压片过程中，多种可能的机制共同影响着物料的成片性损失。以下分别介绍塑性物料和脆性物料成片性损失的研究进展。

01塑性物料成片性损失机制

常见塑性物料包括MCC、预胶化淀粉等。文献报道的干法制粒颗粒成片性损失现象主要出现在塑性物料中。HERTING等以3种具有不同粒度分布的MCC为研究对象，在不同的辊压压力下干法制粒，筛分后获得大、小2个筛分段，然后在159MPa的压片力下制备片剂。结果表明，3种不同粒度分布的MCC经干法制粒获得的颗粒中，较大筛分段的颗粒成片性均小于较小筛分段的颗粒，证实了“颗粒粒径增大”对成片性损失的影响。Heckel方程中的参数——平均屈服压力( the mean yield pressure，Py)，可评价颗粒的塑性变形能力。由此计算到：对于相同筛分段的MCC颗粒，在较高辊压压力下所得颗粒的Py值相较于较小辊压压力获得的颗粒大，说明颗粒的塑性变形能力下降，即发生了“加工硬化”。上述研究结果表明，干法制粒压片过程中的成片性损失是由于“颗粒粒径增大”和“加工硬化”共同导致的。

PATEL等研究了“颗粒硬化”和“颗粒粒径增大”2种机制对成片性损失的相对重要性。试验对象为MCC(Avicel PH-112)，分别在3个重压压力(12.5、37.5和93.8 MPa)下压制颗粒，再将每个压力下制得的颗粒进行筛分，得到大、中、小3个筛分段，然后分别在50～600 MPa下压片，采用质构仪测定“名义颗粒的破碎强度(nominal granule fracture strength，NGFS)”，以表示颗粒硬度。结果随着重压压力增加，颗粒的NGFS增加，颗粒抵抗塑性变形的能力增加；作者用响应面图描述颗粒粒径、NGFS以及二者的相互作用对片剂抗张强度的影响，观察到颗粒粒径只是对高NGFS颗粒的成片性有轻微影响，而对低NGFS颗粒的成片性没有影响，由此认为“颗粒硬化”对塑性物料成片性的影响比“颗粒粒径增大”更大。

02脆性物料成片性损失机制

常见脆性物料包括乳糖、甘露醇、无水磷酸氢钙(DCPA)等。通常情况下，由脆性物料制得的颗粒在压片过程中常发生广泛的破碎，所以颗粒粒径的增大对脆性物料的成片性没有影响或影响很小。压片过程中广泛的破碎产生了新的未被润滑的表面，可减小润滑剂对脆性物料的影响。ALKOWSKA等提出“加工硬化”是脆性物料成片性损失的主要机制。MOSIG等以脆性物料乳糖和碳酸镁为研究对象进行了试验，观察到随着辊压压力的增加，碳酸镁成片性损失逐渐增大，而乳糖的成片性损失没有变化；推测原因为：碳酸镁的孔隙率较高，而乳糖相对致密，在辊压过程中，碳酸镁的孔隙率下降多、颗粒硬度变化大，导致了成片性损失的增加。

值得一提的是，有些脆性物料在干法制粒后还出现成片性升高(increase of tabletability)的现象。如KUNTZ等发现脆性物料酰胺类药物(acetames，包括左乙拉西坦、吡拉西坦等)经干法制粒后成片性增加，可能与干法制粒后酰胺类药物比表面积的增大有关，比表面积增加使粒子间的BA增加，继而增加片剂的抗张强度。

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干法制粒成片性损失的解决方法

干法制粒颗粒成片性损失的影响因素包括原辅料物理性质(如粒径、含水量、可压缩性、比表面积等)、干法制粒工艺参数(如辊压压力、粉碎时间、螺杆和辊轮的转速等)和压片过程参数(如润滑剂的用法用量、压片压力等)，如图2所示。

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01处方性质的影响

处方的物理性质直接决定了是否可进行干法制粒及所制备颗粒的质量。制剂原料的物理性质主要包括粒径与粒度分布、压缩行为和含水量等。SUN等指出，较小粒径的原料在较低的辊压或重压压力下能减少颗粒成片性损失，物料不同的物理形态也会对片剂抗张强度造成影响，如多晶型物和无定形等。此外，物料的水分含量会影响其变形行为和所得片剂的抗张强度。因此，成片性损失的机制可能受到物料水分含量的影响。GROTE等指出粉末的表面形态对片剂的抗张强度也有明显的影响，在研究干法制粒颗粒的成片性损失时，应考虑粉末的表面形态。处方物料的脆性和塑性需保持平衡。塑性物料对工艺参数更为敏感，如辊压压力、润滑剂的用量等。脆性物料往往会产生具有高模具壁应力(压片时，模具壁受外力作用而变形，此时在模具内各部分之间产生相互作用的内力，模具壁单位面积上的内力称为应力)和高弹出力的颗粒。处方中加入干黏合剂，如MCC、羟丙纤维素等，也会减少成片性损失，但会导致粉末流动性变差，或在混合、输送等过程中产生偏析现象。

02薄片的质量控制

在干法制粒压片过程中，中间体薄片的关键物料属性，如固相分数(solid fraction，即相对密度)、抗张强度等显著影响着颗粒的粒径、孔隙率、细粉含量、流动性和成片性等，继而对压片过程产生影响。薄片的固相分数测量方法有体积置换法、激光扫描法等。薄片的抗张强度可用三点弯曲法测量。HANCOCK等首先提出，薄片的固相分数应为0.6～0.8。当薄片固相分数大于0.8时，物料成片性降低。此外，制造分类系统(manufacturing classification system，MCS)工作组提出，薄片的抗张强度应大于1MPa，以确保研

磨时具有足够的机械强度；并且理想片剂的目标是固相分数为0.8～0.9。YU等通过分析81种物料(包括53种辅料和28种中药提取物粉末)经干法制粒所得薄片的抗张强度-固相分数曲线，总结出薄片质量的目标区域为0.6≤固相分数≤0.8和抗张强度≥1 MPa，并建立了物料辊压行为分类系统(roll

compaction behavior classification system，RCBCS)

以区分不同物料的辊压性能，如图3所示，表明了在干法制粒压片的工艺过程中，中间体薄片的质量控制目标和最终产品片剂的质量控制目标之间的关系。

CSORDAS等以MCC、甘露醇和二者不同比例的混合物为研究对象，选取了4种型号的干法制粒机(Alexander Werke BT120、Hosokawa AlpinePharmapaktor C250、L.B. Bohle BRC 25和Gerteis Mini-Pactor)进行干法制粒。将干法制粒机的辊压压力、辊轮间隙和辊轮转速作为定量因素，将压辊表面和密封系统作为定性因素，以薄片固相分数为响应量进行研究[37]。结果表明，辊压压力越大，薄片的孔隙率越低；辊轮间隙只在使用表面光滑辊轮的情况下有影响，间隙越小，薄片越致密；当辊轮表面有花纹时，花纹越深，薄片的厚度越大；干法制粒机的密封系统对薄片的相对密度产生了显著影响。当辊轮表面光滑时，采用侧边密封组件(side-seal assembly)密封系统能制得最致密的薄片；但采用轮辋式辊轮密封系统(rim-rolls sealing system)能得到密度更加均一的薄片。只在使用L.B.Bohle BRC 25型干法制粒机时观察到辊轮转速对薄片的固相分数有影响，辊轮转速越低，薄片的固相分数越大。SOUIHI等研究表明辊轮转速对甘露醇薄片的相对密度没有影响，因为甘露醇为脆性物料，在一定压力下的破碎行为与辊压停留时间无关。

03颗粒质量控制

颗粒的性质(粒度分布、硬度等)取决于薄片的性质、物料性质和研磨过程参数(叶轮速度、筛孔尺寸等)等。MANGAL等以MCC共处理MCC和粗级DCPA为试验对象，评估了在干法制粒的连续制造过程中，辊压压力、辊轮转速和研磨叶轮速度对颗粒粒度分布的影响。结果如下。①辊压压力增大，则所得薄片内部粒子间的BA和BS也增大，导致后续研磨过程中薄片不易破碎，得到的颗粒粒径增大，细粉含量也会增加。辊压压力是在连续制造过程中控制和调整粒径的最简单方法，但较高的辊压压力导致较低的薄片孔隙率，继而改变颗粒密度，所以必须调整后续工艺。因此，辊压压力不适合在连续生产过程中控制颗粒粒度。②较高的研磨叶轮速度导致较低的中值粒径和较高的细粉含量，反之亦然；虽然叶轮转速对颗粒粒径的影响不如辊压压力影响显著，但也可实现对颗粒尺寸的控制，而且不会导致颗粒密度变化，因此无需调整后续工艺。需要注意的是，过高的叶轮转速会产生过多的细粉，而过低的叶轮转速会降低颗粒的产量。③辊轮转速增加，使得制粒单元填充度增加，物料在制粒单元内的平均停留时间增加，导致粒径减小。但辊轮转速对塑性物料有影响，对脆性物料却没有明显影响。曹韩韩等以MCC(WJ101)为研究对象，通过多元线性回归分析得到干法制粒工艺参数与颗粒得率、脆碎度之间的回归方程，并得到工艺参数的影响力排序为：辊轮转速>辊轮压力>水平送料速度。颗粒得率与辊轮压力、水平送料速度呈正相关性，与辊轮转速呈负相关；颗粒脆碎度的结果则相反。

04润滑剂的用法和用量

在干法制粒压片时有2种效应影响片剂的抗张强度：①干法制粒导致的成片性损失；②颗粒的过度润滑导致的成片性损失。润滑剂的用法和用量通过影响颗粒间的BS来影响干压颗粒的成片性损失。不同的颗粒对润滑剂用量的敏感性不同，这主要取决于物料的压缩行为和颗粒的粒径。压片过程中，塑性物料对润滑剂用量较敏感，而脆性颗粒在压缩过程中会经历广泛的破碎，产生新的未被润滑的表面，从而减小润滑剂的影响，所以较不敏感。MOSIG等指出大粒径颗粒的比表面积小，其表面的硬脂酸镁层覆盖得更完整且更厚，从而导致颗粒间的BS变弱，无意中放大了“颗粒粒径增大”对物料成片性损失的影响。比起大粒径的颗粒，小粒径的颗粒较不易受到硬脂酸镁的影响。MOSIG等以纤维素、乳糖、碳酸镁和2种MCC粉末为试验对象，对比了颗粒润滑(颗粒与润滑剂混合2 min)和模具润滑(润滑模具和冲头)对颗粒成片性的影响，而且根据颗粒的比表面积对润滑剂的用量进行了标准化处理。结果表明，与颗粒润滑相比，模具润滑有更高的成片性；通过控制润滑剂的用量，可降低颗粒粒径对塑性物料成片性的影响。

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总结与展望

在干法制粒压片过程中，物料需要经历2次压缩过程，干压颗粒存在成片性损失的风险。多种可能的机制和因素共同影响着干法制粒颗粒的成片性。对于塑性物料，影响干压颗粒成片性的机制和因素主要包括“颗粒粒径增大”“颗粒硬化”和润滑剂的用法用量，且塑性物料占主导的制剂处方对制备过程中的工艺参数更为敏感。对于脆性物料，“颗粒硬化”对成片性影响较大，而“颗粒粒径增大”和润滑剂的用法用量影响较小。在润滑剂使用方面，与模具润滑相比，颗粒润滑对成片性的负面影响更大。

深入理解关键物料属性和关键工艺参数与颗粒成片性损失之间的关系，阐明成片性损失的机制和影响因素，有利于寻找解决成片性损失的方法，以及设计出稳健的干法制粒压片工艺。